Wang Y, Jiang H, Luo H, et al. An IL-4/21 inverted cytokine receptor improving CAR-T cell potency in immunosuppressive solid-tumor microenvironment. Front Immunol. doi: 10.3389/fimmu.2019.01691
08/06/2020
Scoperti alcuni meccanismi che riducono l'efficacia delle cellule CAR-T nella LLC-B e il modo per aumentare la loro risposta
Le “CAR-T” (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per l'antigene”) sono nuove terapie personalizzate contro diversi tipi di cancro che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente, rendendolo in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le CAR-T rientrano nelle cosiddete immunoterapie in quanto stimolano le difese immunitarie dell'individuo contro le cellule neoplastiche, evitando o riducendo così il ricorso alla chemioterapia.
Le CAR-T sono potenzialmente in grado di guarire i pazienti con leucemia linfatica cronica delle cellule B (LLC-B) resistenti ad ogni altra opzione terapeutica possibile, ma la loro efficacia è considerevolmente limitata. Negli studi clinici, le terapie CAR-T dirette contro il CD19 ottengono risposte durature solo nel 26% dei pazienti con CLL recidivata/refrattaria. Recenti ricerche potrebbero aver identificato almeno uno dei fattori che contribuiscono a determinare la scarsa capacità delle cellule della LLC di stimolare efficientmente le CAR-T.
Quesa ridotta capacità potrebe essere il risultato di un duplice meccanismo messo in atto dalle cellule dei pazienti con LLC per sfuggire all'azione delle CAR-T: da un lato l'iperespressione del recettore per l'interleuchina 2 (IL-2R) sulla loro membrana citoplasmatica e, dall'altro, la ridotta espressione, sino all'assenza totale, delle molecole di costimolazione come CD54, CD58, CD80 e CD86. Queste ultime, assieme ad altre, sono molecole essenziali affinché si stabilisca il legame fra cellule LLC-B e CAR-T, conditio sine qua non affinchè avvenga il riconoscimento dell'antigene specifico delle cellule leucemiche da parte delle CAR-T. Quest'ultime, d'altro canto, per proliferare e scatenare un'adeguata risposta proliferativa in grado di eliminare tutte le cellule leucemiche, hanno bisogno dell'IL-2, che è uno dei principali fattori di crescita e proliferazione dei linfociti T. L'aumentata espressione di IL-2R sulle cellule LLC-B, sottrae quindi molecole di IL-2 alle CAR-T, il cui numero cresce meno del previsto in vitro e, forse anche in vivo, quando sono cimentate contro le cellule LCC-B rispetto ad altri tipi di cellule neoplastiche contro le quali dimostrano maggiore efficacia. La controprova i ricercatori l'hanno ottenuta con l'aggiunta al sistema in vitro di altre molecole in grado di stimolare la proliferazione delle CAR-T, quali CD40L e IL-4, in presenza delle quali viene ripristinata quasi del tutto la capacità dei linfociti T ingegnerizzati di proliferare contro le cellule della LLC-B..
Vedere anche " Sindrome di Richter – Prognosi e Terapia della variante DLBCL"
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